Un lien possible entre la mort cellulaire et les maladies allergiques

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Une nouvelle étude met en lumière des processus cellulaires qui pourraient entraîner une réponse immunitaire allergique

Les maladies allergiques sont un problème très répandu, qui touche de 30 % à 40 % de la population mondiale selon l’Organisation mondiale de l’allergie. L’organisme Asthme Canada, par exemple, souligne que l’asthme allergique est maintenant la maladie chronique la plus fréquente chez les enfants du Canada et l’une des principales causes d’hospitalisations d’enfants. Les cas de maladies allergiques sont à la hausse depuis des années dans les pays industrialisés, pour des raisons que l’on ne comprend pas encore parfaitement. Une équipe de recherche de l’Université McGill espère fournir certaines réponses grâce à une étude publiée dans la revue Nature Immunology.

Selon la principale théorie qui expliquerait l’augmentation de la fréquence des allergies, baptisée « hypothèse hygiénique », le mode de vie dans les pays industrialisés s’est « aseptisé » en raison de l’utilisation régulière d’antibiotiques et de désinfectants, ce qui réduit notre exposition aux microorganismes présents dans notre environnement qui serviraient normalement à entraîner notre système immunitaire pour le rendre plus tolérant. « Il y a de plus en plus d’éléments qui démontrent que l’exposition réduite aux maladies infectieuses et la diversité plus faible du microbiome, au début de la vie, engendrent par ricochet des changements dans le développement des cellules immunitaires et la perte de mécanismes immunorégulateurs, de telle sorte que lorsque nous sommes en présence d’allergènes, notre système immunitaire développe une réponse allergique inappropriée », explique Judith Mandl, Ph. D., professeure adjointe au Département de physiologie de McGill et auteure principale de l’étude.

« Nos travaux nous amènent à avancer qu’à cette tolérisation plus faible aux microbes inoffensifs, s’ajoute la possibilité que nous soyons aussi exposés à des substances dans l’environnement qui causent des dommages aux cellules et la mort cellulaire – par exemple les surfactants utilisés dans les détergents, qui sont nocifs pour les surfaces barrières comme les intestins et les poumons. Cette exposition peut prédisposer davantage notre système immunitaire à déclencher des réponses allergiques de type 2. En ce moment, nous nous employons principalement à traiter les symptômes d’allergies, plutôt qu’à éliminer les causes sous-jacentes. Il est donc indispensable de comprendre les signaux qui mènent à des réponses allergiques de type 2 des lymphocytes T pour être en mesure d’élaborer et de mettre en œuvre des traitements préventifs ou curatifs. »

Caitlin Schneider

 

Rassembler des indices

À première vue, on croirait que les vers parasites, les substances toxiques, le venin de serpent et les allergènes n’ont rien en commun. Pourtant, ils déclenchent tous le même type de réponse immunitaire. Tous ces stimuli très différents induisent ce que l’on appelle l’immunité de type 2, qui est structurée par des lymphocytes T CD4+ appelés cellules Th2. Les molécules libérées par les cellules Th2 entraînent, soit directement ou par le recrutement d’autres cellules immunitaires, la vasodilatation, le péristaltisme des muscles lisses et une production accrue de mucus. Toutes ces réponses activent des mécanismes d’expulsion au niveau des surfaces barrières. « La compréhension des signaux qui déclenchent la différenciation des lymphocytes T CD4+ en cellules Th2 est encore incomplète », fait remarquer Caitlin Schneider, doctorante sous la direction de la Pre Mandl et première auteure de l’étude. « Afin d’élucider les fondations de l’immunité de type 2, nous avons étudié une situation précise où la réponse immunitaire “tourne mal” : une anomalie héréditaire qui fait augmenter la fréquence des réponses allergiques. »

L’équipe de recherche a découvert que cette anomalie héréditaire est engendrée par des mutations inactivantes du gène DOCK8 qui entraînent l’immunodéficience, mais aussi, paradoxalement, les réponses allergiques déclenchées par les cellules Th2. À l’aide d’un modèle murin de déficience Dock8, l’équipe a examiné les signaux qui mènent à la différenciation en cellules Th2 dans ce contexte. « Nos travaux ont révélé que la mort cellulaire est un facteur déterminant de la réponse de type 2, explique Caitlin. Des recherches antérieures ont démontré le rôle important du gène DOCK8 dans la migration des cellules immunitaires. De notre côté, nous avons découvert que les phagocytes mononucléés (un type de cellule du système immunitaire inné) avec une déficience Dock8 ont une sensibilité très vive à l’éclatement (cytotripsie) induit par la migration lorsqu’ils traversent des tissus, comme les poumons, et que c’est la mort de ces phagocytes qui, au bout du compte, cause le déséquilibre de cellules Th2 en présence d’une déficience Dock8. Nous avons découvert avec étonnement que même chez les souris de type sauvage, l’introduction de cellules mourantes en cours d’infection suffisait à induire le biais Th2. Nos recherches nous ont appris que la mort cellulaire peut être interprétée par le système immunitaire comme un signal indiquant qu’il faut développer une réponse immunitaire de type 2, ce qui laisse croire que la mort cellulaire pourrait jouer un rôle dans les réponses immunitaires dans une plus large mesure. »

D’autres recherches nécessaires pour identifier la cause précise

Les chercheuses mentionnent qu’elles n’ont pas encore entièrement défini les signaux précis associés à la mort cellulaire qui engendrent des réponses allergiques. Toutefois, elles pointent vers IL-1 bêta en tant que signal nécessaire, sans toutefois être suffisant. De plus, puisqu’une cellule peut mourir d’une multitude de façons, on ne sait pas exactement quels types de mort cellulaire peuvent être interprétés comme des signaux qui déclenchent une réponse de type 2.

« Nous espérons identifier le type précis de mort cellulaire qui peut induire une réponse immunitaire de type 2 et le signal exact ou les signaux exacts qui sont émis par les cellules mourantes et qui sont nécessaires, ajoute la Pre Mandl. Nous examinons également de manière plus approfondie le rôle du gène DOCK8 dans la migration saine des cellules immunitaires. Ce faisant, nous en apprenons davantage sur les différences entre les types de cellules immunitaires et leur migration dans les divers tissus. »

L’article « Migration-induced cell shattering due to DOCK8 deficiency causes a type 2–biased helper T cell response », de C. Schneider, J. Mandl, et coll., été publié dans la revue Nature Immunology le 5 octobre 2020 DOI: 10.1038/s41590-020-0795-1

Le 9 octobre 2020

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