Une nouvelle méthode pour établir les fondements biologiques des troubles neuropsychiatriques

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Dre Patricia Silveira

Par Josh Kaiser

Pendant longtemps, le lien entre la génétique et les troubles neuropsychiatriques, comme la schizophrénie, la dépendance ou le trouble du déficit de l’attention avec hyperactivité, ne s’appuyait que sur des conjectures. Puis, en 2009, une étude a établi que des patients atteints de schizophrénie ou d’un trouble bipolaire ont en commun des centaines de variantes génétiques dont chacune accroît faiblement le risque de la maladie. Depuis, ces résultats ont beaucoup influencé les études du génome entier visant à trouver d’importantes variantes génétiques communes chez des personnes atteintes ou non de tels troubles. Que révèlent ces variantes au sujet de la base biologique des troubles? La réponse est loin d’être simple.

Or, des chercheurs de la Faculté de médecine de l’Université McGill et du Centre de recherche de l’Institut Douglas ont mis au point une nouvelle méthode pour examiner les mécanismes associés aux troubles neuropsychiatriques. Et tout commence par des réseaux de gènes. Les résultats de leurs travaux ont paru récemment dans EBioMedicine.

Actuellement, les études d’association pangénomique comparent des sujets atteints d’un trouble diagnostiqué ou non, afin d’identifier les variantes génétiques (polymorphismes mononucléotidiques) liées à la maladie qui sont les plus significatives sur le plan statistique. « Ça s’apparente à tenter de découvrir la recette d’un gâteau par un test de dégustation de la tranche supérieure », a expliqué Shantala A. Hari Dass, première auteure de l’étude et boursière postdoctorale qui collabore avec la Dre Patricia Silveira, professeure adjointe au Département de psychiatrie à McGill. « Nous avons cherché à déconstruire la recette en coupant le gâteau en tranches “biologiquement cohérentes” et à considérer les ingrédients sans tenir compte de leur position en dessus ou au-dessous de la tranche. »

Pour cette étude initiale, la Dre Silveira et son équipe ont décidé de chercher des variantes génétiques en se fondant sur une liste de gènes en interaction avec le récepteur de l’insuline, connus pour leur influence sur le développement de traits neuropsychiatriques comme la cognition et l’impulsivité. Après avoir regroupé les variantes génétiques communes de réseaux de gènes liés au récepteur de l’insuline, l’équipe a pu amorcer son étude à la lumière d’une nouvelle approche.

Les chercheurs jugeaient important non seulement de commencer avec un réseau de gènes, mais aussi d’être en mesure de prouver l’applicabilité de leur méthode à différentes régions du cerveau. « Notre étude propose de recourir à ces réseaux de gènes co-exprimés comme unité biologique appropriée d’influence pour le développement de caractéristiques spécifiques ou de risque de maladie plus tard dans la vie », a noté la Dre Silveira, auteure principale de l’article. « Comme les gènes peuvent agir de façon très différente dans diverses parties de l’organisme, un réseau de gènes doit être défini dans un tissu spécifique. »

C’est pourquoi la recherche a été effectuée dans deux zones du cerveau, l’une associée à la dépendance (la zone mésocorticolimbique) et l’autre associée à la démence et à la maladie d’Alzheimer (l’hippocampe). Dans chaque site tissulaire, les chercheurs ont utilisé des variantes génétiques communes pour créer un score traduisant la variation physiologique associée aux réseaux de gènes liés au récepteur de l’insuline.

Après avoir développé des scores génétiques dans chaque zone, le groupe a analysé si le score fondé sur les processus biologiques pouvait prédire la dépendance ou la maladie d’Alzheimer. Pour chaque site correspondant du cerveau, le score du risque fondé sur les processus biologiques était révélateur au sujet du diagnostic des troubles neuropsychiatriques. Ce qui frappe, c’est que les chercheurs ont montré que le score pouvait prédire des traits liés à des états diagnostiqués à l’âge adulte chez des enfants, et avec plus de sensibilité que les scores génétiques déterminés par statistiques. Ce point est important, car il fait ressortir que les mécanismes du développement de ces maladies peuvent être en place des années avant que l’état ne soit établi chez la personne, avec d’importantes conséquences pour l’étude des facteurs de risque et le développement de mesures préventives.

 

Le 18 avril 2019

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