August 2011

L’évolution de la génomique en cours à McGill

Les images microscopiques fluorescentes montrent la protéine (en rouge) associée au diabète de type 2, étudiée par le groupe de Robert Sladek au Centre d'innovation. Photos : remerciements à la chercheuse Albéna Pramatarova.

1957. Charles Scriver est résident au Centre médical pour enfants de Harvard. Une femme se présente avec sa fillette de quatre mois qui fait des crises, mais qui ne réagit pas à la médication contre l’épilepsie. Affolée et en larmes, la dame déclare : « Ça se produit encore. » Son premier enfant avait perdu la vie des suites d’un trouble convulsif mystérieux et elle est inquiète que la deuxième connaisse le même sort.

« Que notre enfant meure d’une maladie que personne ne comprend et qu’ensuite la situation réapparaisse est très effrayant », écrit Charles Scriver, B.A. 1951, M.D., C.M. 1955, D. Sc. 2007, se rappelant l’un des moments pivots de sa carrière méritoire.

Il faudra encore 15 années avant que le premier gène ne soit séquencé. Peu importe ce dont souffre la très jeune patiente du docteur Scriver, il semble que cela soit héréditaire. Mais les médecins ne disposent d’aucune manière de diagnostiquer ce qui précisément ne va pas et, même s’ils le pouvaient, que feraient-ils ensuite? On ne peut pas faire grand-chose à propos des gènes dont nous héritons à notre naissance.

Mais est-ce vraiment le cas?

« Ces changements sont fondamentaux »

Visitez le Centre d’innovation Université McGill et Génome Québec aujourd’hui et vous y verrez de grandes machines destinées au séquençage de l’ADN, notamment l’analyseur d’ADN 3730xl de la société Applied Biosystems, un outil de premier plan du projet du génome humain pendant les années 1990 et qui analyse 96 échantillons simultanément. Juste à côté se trouvent les machines de la toute dernière génération qui peuvent séquencer des millions d’échantillons en parallèle. En moins d’une décennie, c’est à cette vitesse qu’a évolué la technologie.

Le 14 février, plusieurs étages sous ces laboratoires, le Centre célèbre une journée mémorable. Le génomiste de réputation internationale Mark Lathrop a été recruté par son Canada natal pour devenir directeur du Centre d’innovation. Il prononce un discours devant des dirigeants de McGill et du gouvernement du Québec, ainsi que devant des journalistes et des chercheurs du Centre. Parmi eux se trouve Ken Dewar, directeur scientifique par intérim du Centre, coauteur du numéro historique du 15 février 2001 de la publication Nature sur le projet du génome humain.

« La génomique représente un changement dans la manière dont nous considérons la biologie », déclare Mark Lathrop devant l’auditoire. « Oui, il y a eu des impacts », insiste-t-il. « Nous comprenons maintenant beaucoup mieux la base moléculaire de la maladie humaine. Les mutations génétiques sont à l’origine de 2000 troubles monogéniques. Ne serait-ce que dans la manière dont nous classifions et diagnostiquons la maladie, ces changements sont fondamentaux et importants. »

Cette sorte de compréhension génétique de la maladie n’était pas disponible en 1957, lorsque le docteur Scriver a essayé de sauver d’une mort possible le deuxième enfant de la mère. Mais il a néanmoins réalisé une découverte fortuite. En rentrant chez lui après sa journée à l’hôpital, il a ramassé un journal pédiatrique auquel il était abonné. « Il y avait cet article à propos d’un trouble convulsif chez le nouveau-né qui réagissait à la vitamine B6. »

De retour à l’hôpital le lendemain, il a administré de la vitamine B6 et l’essai a réussi. Les crises de la fillette ont cessé. Mais pourquoi exactement? On ne pourrait pas l’expliquer avant 2010, lorsque Peter Clayton, du Collège universitaire de Londres, a identifié une déficience dans une enzyme cérébrale comme étant la cause de cette sorte de crises. La vitamine B6 a rétabli l’équilibre.

Dans les faits, le traitement avait précédé le diagnostic d’un demi-siècle. Grâce à ce cas, le docteur Scriver a contribué à contredire la notion affirmant que la biologie, c’est la destinée. On pouvait faire quelque chose à propos des gènes. On pouvait modifier leur environnement.

L’arrivée à maturité de la génétique

Quittant Harvard, Mark Scriver est revenu à McGill. À cette époque, il affirmait que « la médecine avait peu d’intérêt pour la génétique ». Toutefois, il a découvert un esprit semblable au sien chez F. Clarke Fraser, M. Sc. 1941, Ph. D. 1945, M.D., C.M. 1950, D. Sc. 2010, qui a mis sur pied le Département de génétique de McGill dans les années 1950. Le docteur Fraser était un pionnier de l’étude des fondements de la génétique des malformations congénitales et a créé le premier Département de génétique médicale pédiatrique du Canada à l’Hôpital de Montréal pour enfants. En 1961, le docteur Scriver a fondé le Laboratoire DeBelle de génétique biochimique à l’Hôpital de Montréal pour enfants, pour étudier les troubles génétiques chez les enfants, et a par la suite convaincu le gouvernement provincial d’établir le réseau de médecine génétique du Québec. Ensemble, les deux collègues et amis ont assuré l’avenir de ce champ d’activités à McGill et au Québec.

Le directeur actuel du Département de génétique humaine de McGill, David Rosenblatt, B. Sc. 1968, M.D., C.M. 1970, se rappelle la fébrilité palpable qui régnait dans le laboratoire du docteur Scriver lorsqu’il y est arrivé en 1967. « Scriver et Fraser étaient des personnes extrêmement compétentes et ouvertes », précise-t-il. « Si quelqu’un émettait une idée bizarre, Clarke demandait : “Est-ce possible ?”. » Le premier article rédigé par le docteur Rosenblatt avec le docteur Scriver est paru dans Nature. Une carrière ne saurait prendre meilleur départ.

Le Centre d'innovation Université McGill et Génome Québec. Photo : Michel Brunelle. Avec la permission de Fichten Soiferman et Associés Architectes.

L’avenir est là

Grâce au travail de pionnier qui a permis de mettre sur pied l’impressionnante infrastructure génétique du Québec et de McGill que l’on connaît aujourd’hui, en sommes-nous à l’ère de la médecine personnalisée, ce concept maintes fois évoqué de thérapies conçues sur mesure en fonction de l’ADN d’un patient? « Nous y sommes presque », déclare le docteur Rosenblatt, « mais il faudra encore du temps et de la patience pour en intégrer la complexité. »

Ken Dewar explique : « D’abord, il faut acquérir les connaissances. Ensuite, il faut comprendre, puis il faut atteindre la sagesse. » Il donne l’exemple du Clostridium difficile, la bactérie qui, il y a plusieurs années, s’était fatalement propagée dans les hôpitaux du Québec. Le séquençage de la bactérie auquel Ken Dewar a procédé a contribué à révéler nombre de connaissances. La compréhension, c’est la manière dont on a découvert, à l’échelle moléculaire, comment le C. difficile évolue, aux dépens du patient. L’étape finale, la sagesse, c’est de profiter de cette compréhension pour mettre au point une intervention qui pourra, ultimement, arrêter ou contrôler le C. difficile.

Ainsi, la médecine personnalisée nécessite le maintien de ressources importantes, parce que les généticiens et les génomistes doivent concentrer leurs efforts sur les milliers de maladies qui existent encore. Certaines des plus notoires, le cancer du poumon et la maladie cardiovasculaire, ont été l’objet de la prolifique carrière en recherche de Mark Lathrop.

Alors que tire à sa fin la conférence de presse du 14 février qu’observent 100 représentants gouvernementaux, dignitaires, diplômés de la Faculté, chercheurs et amis, Mark Lathrop quitte la foule sur cette dernière pensée : « À McGill et au Québec, nous possédons un potentiel très élevé pour faire partie des chefs de file de la nouvelle vague de la génomique. »

Si cette nouvelle vague est aussi révolutionnaire que l’a été le dernier demi-siècle, la petite fille que le docteur Scriver a sauvée sera bien vite accompagnée de millions de patients dont l’ADN montrera le chemin vers des traitements qui permettront de sauver leur vie.

[Laurence Miall et Maria Turner]

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