Des chaperons moléculaires remodèlent la protéine défectueuse à l’origine de la fibrose kystique

En direct 2017

 

Le Pr Gergely Lukacs (gauche) et Miklos Bagdany

Des chercheurs de la Faculté de médecine de l’Université McGill ont découvert qu’une famille de protéines qualifiées de « chaperons moléculaires », qui protègent les cellules contre des stress environnementaux comme la chaleur, exerce une autre fonction jusqu’ici insoupçonnée. Les résultats de leurs travaux ont récemment été publiés dans Nature Communications.

« Notre étude montre pour la première fois que ces chaperons peuvent remodeler la structure défectueuse d’une protéine mutante pour tendre vers son architecture normale, tant à la surface de la cellule que dans une éprouvette », explique Gergely Lukacs, titulaire d’une Chaire de recherche du Canada et professeur aux départements de physiologie et de biochimie de l’Université McGill. « Nos résultats révèlent que ces protéines jouent un rôle inexploré, qu’on pourrait exploiter pour moduler la gravité des maladies associées. »

L’équipe s’est surtout intéressée à la protéine CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), responsable du transport des ions et de l’eau à travers la membrane des cellules qui tapissent les voies respiratoires et d’autres organes. Son dysfonctionnement, qui peut être causé par de nombreuses mutations génétiques, entraîne de graves infections pulmonaires – l’un des traits caractéristiques de la fibrose kystique. « Sur le plan moléculaire, les mutations les plus courantes imposent des stress ou des dommages structurels à l’architecture des protéines CFTR, dont la plupart se retrouvent coincées à l’intérieur de la cellule au lieu de s’accumuler à la surface », ajoute Miklos Bagdany, associé de recherche dans le laboratoire du Pr Lukacs et premier auteur de l’étude.

Les rares protéines CFTR qui s’accumulent à la surface cellulaire, spontanément ou par suite d’un traitement médicamenteux, sont reconnues par l’organisme comme présentant une structure dysfonctionnelle et sont rapidement ciblées par les mécanismes de dégradation. « Puisque les chaperons facilitent la maturation des nouvelles structures CFTR saines à l’intérieur de la cellule, nous avons voulu savoir s’ils peuvent limiter ou corriger les défauts structurels des protéines mutantes à la surface cellulaire, comme un plâtre qui stabiliserait un os fracturé pour éviter qu’il se disloque », poursuit le Pr Lukacs. « Et c’est bien ce qu’on a découvert. Les chaperons poussent l’architecture de CFTR vers sa forme normale, ce qui améliore le fonctionnement et la stabilité du canal transmembranaire mutant. Ce phénomène a été observé à la surface de cellules pulmonaires, ainsi qu’en mesurant le micro courant qui passe à travers une seule molécule CFTR. »

L’impact potentiel de cette découverte est multiple. Selon leur activité, les molécules chaperons pourraient moduler la gravité de la maladie d’un patient à l’autre, ce qui contribuerait à la grande variabilité des manifestations de la fibrose kystique chez les personnes porteuses d’une même mutation. De futures recherches pourraient viser la mise au point de médicaments de faible poids moléculaire capables d’activer les systèmes de chaperons, reproduisant le mécanisme cellulaire découvert dans l’étude actuelle, afin d’atténuer les symptômes de la fibrose kystique en améliorant la fonction des canaux mutants à la surface de la cellule.

À propos de l’étude

Cette étude a été menée en collaboration avec le Pr Jason Young du Département de biochimie de l’Université McGill, le Pr William Balch du Scripps Research Institute (États-Unis) et Giorgio Colombo de l’Istituto di Chimica del Riconoscimento Molecolare (Italie).

Elle a été financée par des subventions des Instituts de recherche en santé du Canada, des National Institutes of Health, de Fibrose kystique Canada, de Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, de la Fondation canadienne pour l’innovation et du programme des Chaires de recherche du Canada.

L’article  « Chaperones rescue the energetic landscape of mutant CFTR at single molecule and in cell » a été publié dans Nature Communications le 30 août 2017.

doi:10.1038/s41467-017-00444-4

 

Le 14 septembre 2017

 

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